1. Volgens de vereisten van de EU-besluitvormingsketen kan de restkansmethode met F0≥8 worden geselecteerd als deze niet binnen 15 minuten 121 °C kan bereiken en steriliseren, de vraag is: als het product 121 °C kan bereiken en in 12 minuten kan steriliseren, kies dan niet voor 121 °C en 10 minuten? Evenzo, als het 10 minuten kan bereiken, kunnen 8 minuten niet worden toegestaan, die allemaal F0≥8 zijn?
Antwoord: Uit het wiskundige model van microbiële doding, onder dezelfde initiële vervuiling, hoe hoger de sterilisatie F0-waarde, hoe hoger het steriliteitsgarantieniveau. Daarom ligt het voor de hand dat om het risico op restmicro-organismen in het product te verminderen, het logisch is om zoveel mogelijk voor een hoge F0-waarde te kiezen.
2. Onder de voorwaarde van stabiele productkwaliteit kan het voldoen aan 121 °C, 8 minuten en 115 °C, 30 minuten. Welke voorwaarde verdient de voorkeur?
Antwoord: Ongeacht de fysische en chemische kwaliteit van het product, theoretisch zijn de F0-waarden die door deze twee omstandigheden worden bereikt bijna gelijk, het maakt niet uit welke de voorkeur heeft. Bij de werkelijke productie moet echter ook rekening worden gehouden met de warmtepenetratie in het product in de sterilisator, het verschil in F0-waarden dat daadwerkelijk wordt verkregen door producten in verschillende delen van de sterilisator en het verschil in F0 tussen producten in verschillende sterilisatiebatches. Het sterilisatieproces met een klein verschil in warmteverdeling en een klein verschil in product F0-waarde moet worden geselecteerd.
3. De sterilisatiecondities in de toepassingsmaterialen zijn "121 °C, sterilisatie gedurende 30 minuten". Is dit standaard?
Antwoord: "121°C, steriliseer gedurende 30 minuten" zelf is niet voor terminale sterilisatie, omdat het bijna onmogelijk is om de F0-waarde op deze manier te berekenen. De uitdrukking van sterilisatievoorwaarden kan verwijzen naar de Chinese Farmacopee 2005 editie bijlage twee sterilisatiemethode 168, 121°C 15min of 116°C40min.
4. Is het geschikt om dezelfde sterilisatiemethode te gebruiken voor injecties van 10 ml en 20 ml van dezelfde variëteit?
Antwoord: Hetzelfde type injecties van 10 ml en 20 ml kan op dezelfde manier worden gesteriliseerd, maar er moet een thermische penetratietest worden uitgevoerd om te onderzoeken of de thermische penetratie van monsters van verschillende volumes consistent is en de sterilisatiemethode moet de steriliteit van producten met grote volumes garanderen .
5. Bij het kiezen van het sterilisatieproces met de hoogste steriliteit kan dit in strijd zijn met de productkwaliteit, zoals gerelateerde stoffen en stabiliteit., Hoe deze tegenstrijdigheid in evenwicht te brengen? Bovendien worden poederinjecties in het buitenland op de markt gebracht, is het nodig om een onderzoek uit te voeren naar de selectie van het sterilisatieproces bij het aanvragen van binnenlandse toepassingen?
Antwoord: In feite moet bij het selecteren van het sterilisatieproces de studie van de veranderingen in de monsterkwaliteit onder verschillende sterilisatieomstandigheden worden uitgevoerd. Het proces van het selecteren van het sterilisatieproces is ook een proces van het balanceren van het steriliteitsborgingsniveau en de (monsterkwaliteit) fysische en chemische indicatoren. In het geval van producten met klinische behoeften moet de selectie van het sterilisatieproces gebaseerd zijn op het hoogste niveau van steriliteitsgarantie dat het kan bereiken. Voor poederinjecties die in het buitenland op de markt worden gebracht, moet het gebruik van poederinjecties ook worden bestudeerd tijdens de binnenlandse aangifte. Als het hoofdgeneesmiddel inderdaad onstabiel is tegen hitte en vocht, kan dezelfde poederinjectie als in het buitenland worden gebruikt; zo niet tegen hitte, voor waterinstabiliteit moet een doseringsvorm met een hoge mate van steriliteitsgarantie worden gekozen op basis van de aard van het hoofdgeneesmiddel.
6. Het selectieprincipe van het terminale sterilisatieproces is om de voorkeur te geven aan F0≥12 in plaats van F0≥8; of F0≥8 wordt bereikt?
Antwoord: raadpleeg de besluitvormingsketen van de selectie van eu-sterilisatieprocessen.
7. Geeft de overlevingskansmethode in de besluitvormingsketen ook de voorkeur aan de temperatuurconditie van 121°C?
Antwoord: Niet noodzakelijk. Het wordt bepaald op basis van de stabiliteit van het product. Als een hogere temperatuur en kortere tijd kunnen voldoen aan de overlevingskansmethode, dan zijn een lagere temperatuur en langere sterilisatie beter voor het product. Als het product niet bestand is tegen de hoge temperatuur van 121 °C, kan de temperatuur worden verlaagd en ervoor zorgen dat de restkans van micro-organismen minder dan 10-6 is.
8. Voor thermisch onstabiele geneesmiddelen (zoals eiwitten, biologische producten, enz.) moet het aseptische productieproces rechtstreeks worden geverifieerd.
Antwoord: Voor thermisch onstabiele geneesmiddelen (zoals eiwitten, biologische producten, enz.) moet eerst het aseptische proces worden bestudeerd om te controleren of steriele filtratie + aseptisch productieproces of aseptisch assemblageproces moet worden gebruikt; Controleer vervolgens het proces .
9. Is de verificatie van de verschillende parameters die in het volledige processpecificatie van het product zijn gespecificeerd, gevormd vóór de productregistratieaanvraag?
Antwoord: De beheersmaatregelen voor geneesmiddelenregistratie bepalen dat nadat de aanvrager het "aanvraagformulier voor geneesmiddelenregistratie" heeft aangevraagd, de aanvrager op de hoogte wordt gesteld om een aanvraag in te dienen voor inspectie ter plaatse bij het managementcentrum voor geneesmiddelencertificering als de aanvrager voldoet aan de vereisten na beoordelingen van het geneesmiddelenbeoordelingscentrum. Het doel van de inspectie ter plaatse is de haalbaarheid van het productieproces te bevestigen, tegelijkertijd moet een partij monsters worden genomen en moet de productie van de monsters voldoen aan de eisen van de GMP. Bij het aanvragen van productregistratie moet u dus voldoende kennis hebben van het proces dat wordt gebruikt voor de productie van officieel op de markt gebrachte producten. Dit inzicht is gebaseerd op het hele proces van product- en procesontwikkeling, uitbreiding, apparatuur- en systeemverificatie en verificatiebatchproductie. Het doel van de verificatiebatch is om te bewijzen dat het proces altijd gekwalificeerde producten kan produceren binnen de gespecificeerde procesparameters. Daarom moet u, voordat u doorgaat met de verificatiebatch, de verschillende belangrijke variabele factoren in het proces volledig begrijpen en kunnen beheersen.
10. Bij het verifiëren van het sterilisatieproces wordt over het algemeen een gekalibreerde sonde naast de sterilisatorbesturingssonde geplaatst. Wat zijn de vereisten voor het temperatuurverschil tussen de twee? Moeten we de rijsnorm volgen en alleen een afwijking van ±0,5°C toestaan?
Antwoord: In het algemeen:
(1) De onafhankelijke registratietastaal en bewakingssonde die bij de sterilisator worden geleverd, moeten voldoende verificatiegegevens invullen en vervolgens de bestaande afwijking corrigeren;
(2) De nauwkeurigheid van de temperatuurmeetsonde die voor verificatie wordt gebruikt, moet beter zijn dan de registratiesonde en bewakingssonde die bij de sterilisator worden geleverd;
(3) Een van de functies van de verificatie zelf is het corrigeren van de bewakingssonde en de registratiesonde die bij de sterilisator worden geleverd om een nauwkeurigere temperatuurwaarde te bereiken tijdens normaal gebruik. Op dit moment bestaat er niet zo'n gezegde dat "alleen een afwijking van ±0,5 °C toelaat".
Lans
11. In dezelfde productielijn van injectie met groot volume, als er een sterilisator is die producten van meerdere specificaties (zoals 250 ml, 100 ml) en producten met verschillende sterilisatieparameters (zoals verschillende sterilisatietemperatuur en -tijd) moet steriliseren, hoe dan de verificatie van warmteverdeling en warmtepenetratie tijdens het proces van validatie en revalidatie te ontwerpen? Worden specificaties en sterilisatievoorwaarden individueel gevalideerd?
Antwoord: Over het algemeen moeten verschillende specificaties en verschillende sterilisatiecondities afzonderlijk worden gecontroleerd. Sterilisatie van gemengde ladingen van verschillende specificaties wordt niet aanbevolen, tenzij veel van de relevante informatie kan worden geïdentificeerd.
12. Bij het verifiëren of opnieuw verifiëren van de natte warmtesterilisator, bij het verifiëren van de warmteverdeling en warmtepenetratie, als 12 of 16 thermokoppels in de kast zijn ingesteld voor temperatuurtests, kan het gevonden koudepunt in de drie verificaties anders zijn, wat moet er dan worden gedaan als deze situatie zich voordoet?
Antwoord: Over het algemeen moet het koude punt van onbelaste warmteverdeling zich rond een bepaalde locatie bevinden, anders kan het worden veroorzaakt door apparatuur, druk, onvolledige luchtvervanging, stoomkwaliteit en andere redenen. Voor thermische penetratie bevindt het koude punt van de grote volume-injectie (LVP, >100 ml) zich in het geometrische midden van het product en langs de verticale as aan de onderkant van het product, maar validatie is vereist. De locatie van het koude punt is niet typisch voor injecties met een klein volume, omdat de oplossing met bijna dezelfde snelheid verwarmt als de sterilisator.
Ook heeft de oriëntatie van de container ook invloed op de locatie van het koude punt en wanneer de container wordt gedraaid of omgedraaid, is er mogelijk geen waarneembaar koud punt. Als de belasting constant is, de capaciteit hetzelfde is, er geen barrière is voor stoompenetratie, enz., En het koudepunt nog steeds niet opnieuw kan worden weergegeven, moet de mogelijke onzekerheid in apparatuur, proces, druk, stoomkwaliteit, enz., Worden gecontroleerd.
13. Wat is het verschil tussen warmteverdeling onder volledige belasting en warmteverdeling zonder belasting in termen van het effect van sterilisatie?
Antwoord: Beide tests maten de temperatuurverdeling in de sterilisatiekamer, maar ze weerspiegelden niet de temperatuur en het thermische voordeel in het product, dus ze konden het sterilisatie-effect van het product niet direct weerspiegelen. Maar wat er in de kamer gebeurt, heeft natuurlijk invloed op wat er in het product gebeurt. In het verificatieproces werden achtereenvolgens warmteverdelingstests van onbelaste, vollast- en productwarmtepenetratie uitgevoerd. Het belangrijkste doel van dergelijke tests is om zoveel mogelijk objectieve informatie te onthullen met zo min mogelijk tests. De resultaten van het vorige experiment geven informatie voor het latere experiment.
14. Wordt de warmteverdelingstest met volledige belasting uitgevoerd met een lege fles of met een infuusfles die WFI bevat?
Antwoord: Warmteverdelingstests met volledige belasting worden uitgevoerd met gesimuleerde monsters.
15. Als de laadmodus in de verificatie half- of volledige belasting is, moet dan worden gecontroleerd of deze zich in de toekomstige productie tussen volledige lading en halve belasting bevindt?
Antwoord: Voor ladingen tussen volledige lading en halve belasting wordt aanbevolen om gesimuleerde productvulling te gebruiken om de volledige belasting te bereiken om ervoor te zorgen dat de laadmodus bij productie consistent is met die bij validatie.
16. Hoe doe je de warmtepenetratietest?
Antwoord: Het doel van de warmtepenetratietest is om het "koudste punt" in de belasting van de sterilisatiekamer te bepalen en om te bevestigen dat het punt voldoende asepsisgarantiewaarde heeft verkregen in de vooraf bepaalde sterilisatieprocedure, dat wil zeggen de resterende hoeveelheid bacteriën ≤10-6 en het verschil tussen de temperatuur van elk detectiepunt en de gemiddelde temperatuur in de sterilisatiekamer ≤2,5 °C. sterilisatie-effect en bevestig de werkwijze. Wanneer bijvoorbeeld een roestvrijstalen deksel aan elke sterilisatiebak wordt toegevoegd, is de opwarmtijd in het eigenlijke product (oplossing) 2 minuten later dan die zonder deksel, dus voeg 2 minuten toe aan de instelling van de sterilisatieprocedure. De plaatsing van het thermokoppel is in overeenstemming met het testprotocol voor de warmteverdeling bij volledige belasting en het standaard thermokoppel wordt in het midden van de sterilisatieoplossing geplaatst.
17、Wat is het concept van een gesimuleerd monster in een warmtepenetratietest, verwijzend naar een kleine batchmonster in het laboratorium?
Antwoord: De gesimuleerde monsters in de thermische penetratietest verwijzen naar de monsters met dezelfde thermische penetratieprestaties als de echte monsters, niet naar de kleine batchmonsters van het laboratorium.
18、Moet het type biologische indicator voor microbiële provocatietest worden geselecteerd op basis van het ras? Hoe te kiezen?
Antwoord: Het type en de selectie van de bio-indicator voor microbiële provocatietest kan verwijzen naar de Chinese Farmacopee 2005 editie van het tweede deel van bijlage 169 sterilisatiemethode.
19、Methode voor de bepaling van het microbiële besmettingsniveau vóór sterilisatie?
Antwoord: Membraanfiltratie is de meest voorkomende methode. Het moet worden gecontroleerd voor gebruik.
20、Het microbiële limiettestresultaat van het product is 0CFU en er zijn geen hittebestendige micro-organismen gevonden. Kan bacillus subtilis met een iets lagere D-waarde daarom worden gebruikt als biologische indicator voor verificatie in het verificatieproces?
Antwoord:1). Er was geen oorzakelijk verband tussen de resultaten van de microbiële limiettest en de keuze voor Bacillus subtilis met een iets lagere D-waarde als biologische indicator.
2). Volgens de vraag van de vraagsteller kan worden aangenomen dat de methode van overlevingskanssterilisatie wordt gebruikt. Voor overlevingskans methode van sterilisatieproces om de overlevingskans te testen kan biologische indicator kiezen, en eenvoudigweg vanwege het product of de verpakking zelf kan niet te veel doden verdragen, en ervoor kiezen om de strikte procescontrole te vergelijken, en de initiële bacteriën hoeveelheid controleproducten, of gecombineerd met aseptisch filtratieproces, enzovoort, en selecteer vervolgens de biologische indicatorgevoeligheidstest, meet het gemiddelde gehalte aan bacteriën N0, voor niet minder dan 4 gradiëntbacteriën hoeveelheid, batch, hoeveelheid van het product voldoende voor en na sterilisatie van microbiële limiettest (indien nodig ook willen testen met verschillende sterilisatietijd), om te vinden en groter te worden dan de afname in zes logaritmische graden van toestandsparameter, op voorwaarde dat de waarde van F0 tussen 8 en 12 ligt, de waarde van D kan worden berekend.